前沿應(yīng)用|低場時(shí)域核磁共振（LF-?NMR）助力 3D 打印鹽酸羅匹尼羅 DDS：基于 T?-T?圖譜解析雙向傳質(zhì)與藥物釋放

一、文獻(xiàn)研究背景

在制藥領(lǐng)域，個(gè)性化醫(yī)療需求日益增長，3D 打印技術(shù)憑借可定制劑量、復(fù)雜結(jié)構(gòu)成型等優(yōu)勢，成為口服藥物遞送系統(tǒng)（DDS）研發(fā)的重要方向，被稱為“printlets”的3D打印口服制劑可通過熔融沉積建模（FDM）、選擇性激光燒結(jié)（SLS）及vat光聚合（VPP）等多種方法制備，其中VPP技術(shù)（含立體光刻SLA、掩膜立體光刻MSLA、數(shù)字光處理DLP）因高精度、高分辨率和高制造速度，在DDS領(lǐng)域極具應(yīng)用前景。 然而，3D打印DDS研發(fā)面臨兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)。一方面，現(xiàn)有表征方法存在局限。傳統(tǒng)表征技術(shù)如重量法（測水吸收、侵蝕）僅能分析靜態(tài)結(jié)構(gòu)，X射線顯微斷層掃描（XmCT）雖能提供一定結(jié)構(gòu)信息，但均無法捕捉藥物釋放過程中動(dòng)態(tài)的傳質(zhì)現(xiàn)象，尤其是涉及雙流動(dòng)相（如水與低分子量液態(tài)聚合物）的界面作用；另一方面，3D
打印DDS的傳質(zhì)機(jī)制尚不明確。這類系統(tǒng)常包含固體交聯(lián)聚合物（如聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA）與液體流動(dòng)相（如低分子量聚乙二醇PEG），藥物釋放與“水滲入- PEG滲出”的雙向傳質(zhì)過程緊密耦合，但該過程如何影響藥物釋放速率的具體機(jī)制尚未清晰。

二、低場時(shí)域核磁共振（LF-NMR）技術(shù)的核心作用

在本研究中，低場時(shí)域核磁共振技術(shù)是突破傳統(tǒng)表征局限、揭示3D 打印DDS傳質(zhì)機(jī)制與藥物釋放關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵，其核心價(jià)值體現(xiàn)在精準(zhǔn)區(qū)分質(zhì)子類型、量化動(dòng)態(tài)傳質(zhì)及彌補(bǔ)其他技術(shù)短板三個(gè)方面，為研究提供了不可替代的分子水平證據(jù)。

圖1：?3D 打印DDS在未水合（as – printed，左列）與水合24h（右列）兩種狀態(tài)下的T1-T2圖譜

表 1. 3D打印DDS未水合與水合24h兩種狀態(tài)下的T1-T2圖譜所獲數(shù)據(jù)

圖 1?是本研究通過 LF-?NMR 技術(shù)獲取的核心結(jié)果圖，采用反轉(zhuǎn)恢復(fù)IR – CPMG脈沖序列采集數(shù)據(jù)，經(jīng)快速迭代收縮閾值算法（FISTA）分析得到。該圖以二維熱力圖形式，直觀呈現(xiàn)了3D打印DDS在未水合（as – printed，左列）與水合24h（右列）兩種狀態(tài)下矩陣中不同質(zhì)子池的分布與動(dòng)態(tài)變化，是理解雙流動(dòng)相傳質(zhì)機(jī)制的關(guān)鍵可視化證據(jù)，以下從基礎(chǔ)信息、不同狀態(tài)下的質(zhì)子池特征、科學(xué)價(jià)值三方面進(jìn)行詳細(xì)解析。

1. 圖 1?基礎(chǔ)信息與坐標(biāo)軸定義

（1）樣本與布局

圖 1 按 4 種 PEGDA/PEG 質(zhì)量比的制劑（F30/70、F50/50、F70/30、F90/10，從上至下排列）和 2 種狀態(tài)（未水合、水合 24h，左右兩列）分為 8 個(gè)子圖，每個(gè)子圖對應(yīng) 1 種制劑的 1 種狀態(tài)。所有樣本均通過 MSLA 3D 打印制備，核心差異在于流動(dòng)相（PEG 400）含量，F(xiàn)30/70 含最高 PEG（67.9% w/w），F(xiàn)90/10 含最低 PEG（9.7% w/w），通過這種變量設(shè)計(jì)，可清晰考察流動(dòng)相含量對質(zhì)子池動(dòng)態(tài)變化的影響。

（2）坐標(biāo)軸與顏色含義

縱軸（T?，單位：秒，s）：代表縱向弛豫時(shí)間，反映質(zhì)子與周圍環(huán)境（如聚合物、溶劑）的能量交換速率，通常情況下，流動(dòng)性越低的質(zhì)子（如交聯(lián)聚合物的束縛質(zhì)子），T?越長。

橫軸（T?，單位：毫秒，ms）：代表橫向弛豫時(shí)間，反映質(zhì)子間的自旋-自旋相互作用速率，流動(dòng)性越低的質(zhì)子（如半固態(tài) PEG、束縛水），T?越短。

顏色梯度（右側(cè)色標(biāo)）：表示信號積分強(qiáng)度（單位：微伏，μV），顏色越深（如紅色、橙色），對應(yīng)質(zhì)子池的含量越高；顏色越淺（如藍(lán)色、紫色），含量越低。

2. 未水合狀態(tài)（左列子圖）：質(zhì)子池初始分布特征

未水合的3D 打印矩陣中，質(zhì)子主要來源于交聯(lián)聚合物（PEGDA 700）、流動(dòng)相（PEG 400）及藥物（RH，因含量低，信號可忽略）。圖 1左列通過T? – T?圖譜清晰區(qū)分出 4種質(zhì)子池，且各質(zhì)子池的分布與PEGDA/PEG 比例直接相關(guān)。

（1）核心質(zhì)子池識別與來源

根據(jù) T?/T?比值（比值越接近 1，質(zhì)子流動(dòng)性越高；比值越大，流動(dòng)性越低）和 T?范圍，未水合樣本的質(zhì)子池可分為 4 類，具體特征如下表所示：

2）特殊現(xiàn)象：微量殘留 PEG 的痕跡

部分制劑（如 F50/50、F70/30）水合后，在 T?≈1 – 10s、T?≈1 – 10ms 處仍有微弱信號（質(zhì)子池 3 殘留，表 1 中積分強(qiáng)度分別為 0.37μV、0.24μV），這是 MRI 無法檢測的 “低流動(dòng)相殘留”。MRI 僅能捕捉 T?＞10ms 的自由水，而 LF-NMR 憑借高靈敏度可檢測到被聚合物網(wǎng)絡(luò)輕微束縛的殘留 PEG，這一現(xiàn)象解釋了為何 F70/30 的藥物釋放速率（24h 87.2%）慢于 F30/70（24h 99.3%），即殘留 PEG 阻礙了水的進(jìn)一步滲入，延緩了藥物溶出。

總結(jié)：

本研究以 3D 打印 RH 長效 DDS 為研究對象，針對傳統(tǒng)表征技術(shù)無法捕捉動(dòng)態(tài)傳質(zhì)、傳質(zhì)機(jī)制不明等問題，引入 LF-NMR 技術(shù)，通過圖 1的 T? – T?關(guān)聯(lián)圖譜，清晰揭示了 “PEG 滲出 – 水滲入” 的雙向傳質(zhì)機(jī)制及其與藥物釋放的關(guān)聯(lián)。在實(shí)際應(yīng)用中，該研究成果可指導(dǎo) 3D 打印 DDS 的處方優(yōu)化（如根據(jù)藥物釋放需求調(diào)整 PEGDA/PEG 比例）、質(zhì)量控制（通過 T? – T?圖譜判斷批次一致性），同時(shí)為其他 3D 打印制劑（如多孔 SLA 制劑、FDM 制劑）的傳質(zhì)機(jī)制研究提供了可推廣的技術(shù)范式。LF-NMR 技術(shù)憑借其精準(zhǔn)區(qū)分質(zhì)子池、量化動(dòng)態(tài)傳質(zhì)的優(yōu)勢，成為 3D 打印 DDS 研發(fā)與應(yīng)用中的關(guān)鍵技術(shù)支撐，推動(dòng)了 3D 打印藥物從 “技術(shù)實(shí)現(xiàn)” 向 “功能可控” 的跨越，為個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展提供了重要助力。

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參考文獻(xiàn)：

Baran E, Birczynski A, Milanowski B, et al. 3D Printed Drug Delivery Systems in Action—Magnetic Resonance Imaging and Relaxometry for Monitoring Mass Transport Phenomena[J]. ACS Applied Materials & Interfaces, 2024, 16(40): 40714-40725. https://doi.org/10.1021/acsami.4c08501